Syndrome lié à l'haploinsuffisance du gène MYT1L​

 

Le syndrome MYT1L est une maladie génétique rare, décrite pour la première fois en 2011.

Il est responsable d'un trouble du neurodéveloppement non dégénératif, qui se manifeste dès l'enfance.

Sa désignation officielle dans le Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) publié sur le site de la Haute Autorité de Santé (HAS) en janvier 2026 est : « syndrome lié à l'haploinsuffisance du gène MYT1L ».

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Comprendre le mécanisme

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L'haploinsuffisance désigne un mécanisme dans lequel l'un des deux exemplaires du gène ne fonctionne plus correctement : il ne produit plus assez de protéine MYT1L pour assurer son rôle dans le développement du système nerveux central. Cette protéine agit comme un « chef d'orchestre » de l'identité des neurones.

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Trois types d'anomalies génétiques peuvent entraîner cette perte de fonction :

• La variation nucléotidique (anciennement appelée « mutation ») : une modification ponctuelle de la séquence d'ADN du gène — une « faute d'orthographe ». Elle peut être tronquante (non-sens, frameshift, épissage) ou faux-sens (missense).

• La délétion : la perte d'une partie ou de la totalité du gène, situé en 2p25.3. Il ne reste alors qu'une seule copie fonctionnelle, insuffisante.

• Certaines duplications : seules les duplications dont les deux points de cassure se situent au sein du gène l'interrompent et provoquent une perte de fonction — c'est, à ce jour, la seule situation où une duplication entraîne le syndrome MYT1L. Les autres duplications conservent une copie complète et fonctionnelle du gène : elles ne provoquent pas le syndrome MYT1L, sont souvent héritées d'un parent asymptomatique, et pourraient être associées à une pathologie distincte, encore mal définie.

 

Dans tous les cas, c'est la diminution de l'expression de MYT1L qui entraîne le syndrome.

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Le syndrome est autosomique dominant à pénétrance complète, mais d'expression variable : tous les porteurs développent une forme de la pathologie, mais la sévérité diffère d'une personne à l'autre.

 

Le diagnostic génétique

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Le diagnostic est posé à la suite d'analyses génétiques, généralement réalisées sur un prélèvement sanguin du patient et, lorsque c'est possible, de ses deux parents (analyse en trio).

Selon le type d'anomalie suspectée :

• Cytogénétique moléculaire (CGH-array, SNP-array) pour identifier les délétions et les duplications ;

• Séquençage haut débit (NGS) — exome ou génome — pour identifier les variations nucléotidiques ponctuelles ; le séquençage du génome permet de détecter les deux types d'anomalies dans un même examen.

L'interprétation des variants suit la classification de l'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), référence internationale qui garantit l'harmonisation et la fiabilité des conclusions.

L'anomalie survient le plus souvent de novo (elle n'est pas retrouvée chez les parents) ; plus rarement, elle est héritée d'un parent atteint.

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Le diagnostic prénatal

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Lorsqu'une variation génétique a déjà été identifiée chez un membre de la famille, un diagnostic prénatal ciblé est possible. La démarche s'inscrit dans un conseil génétique personnalisé.

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Le conseil génétique

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Une personne porteuse du syndrome MYT1L a 50 % de probabilité de transmettre l'anomalie à chacun de ses enfants. Pour un couple non porteur dont le premier enfant présente une anomalie de novo, le risque de récidive lors d'une nouvelle grossesse est très faible.

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Les diagnostics différentiels

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Le syndrome MYT1L est rarement évoqué sur le seul examen clinique, ses manifestations étant peu spécifiques. Selon le PNDS, les principaux diagnostics différentiels sont :

• le syndrome de Prader-Willi (trouble du comportement alimentaire, hyperphagie, troubles du comportement, déficience intellectuelle) ;

• les délétions 16p11.2 (fréquemment associées à un trouble du spectre de l'autisme et à des troubles pondéraux) ;

• d'autres syndromes neurodéveloppementaux associant troubles du développement, du comportement et/ou du poids.

Dans la quasi-totalité des cas, c'est l'analyse génétique qui permet de poser le diagnostic.

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Les signaux d'appel

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Selon le PNDS, l'association de plusieurs des signes suivants doit conduire à proposer une consultation de génétique :

• retard global de développement, prédominant sur le langage et la communication ;

• hypotonie globale persistante ;

• trouble du spectre de l'autisme ;

• trouble déficitaire de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H) ;

• déficience intellectuelle ou troubles des apprentissages ;

• troubles du comportement (stéréotypies, impulsivité, intolérance à la frustration, auto/hétéro-agressivité, anxiété, désinhibition sociale) ;

• prise de poids précoce (vers 3 ans) pouvant évoluer vers un surpoids ou une obésité ;

• troubles du comportement alimentaire (hyperphagie, défaut de satiété, tachyphagie, impulsivité alimentaire, trouble de l'oralité).

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