Syndrome lié à l'haploinsuffisance du gène MYT1L​

 

Introduction

Le syndrome MYT1L (Orphanet 647799) est une maladie génétique rare décrite pour la première fois en 2011. Il est responsable d'un trouble du neurodéveloppement non dégénératif, qui se manifeste essentiellement dès l'enfance.

Sa désignation officielle dans le Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) publié par la Haute Autorité de Santé (HAS) en janvier 2026 est : « Syndrome lié à l'haploinsuffisance du gène MYT1L ».

L'haploinsuffisance est un mécanisme dans lequel l'un des deux exemplaires du gène ne fonctionne plus correctement, ne produisant plus la quantité suffisante de protéine MYT1L pour assurer son rôle dans le développement du système nerveux central.

Cette haploinsuffisance peut être due à deux types d'anomalies génétiques :

• Une délétion : perte d'une partie ou de la totalité du gène, situé en 2p25.3 ;

• Une variation nucléotidique (anciennement appelée « mutation ») : modification ponctuelle de la séquence du gène (faux-sens, non-sens, frameshift ou d'épissage).

Dans les deux cas, la diminution de l'expression de MYT1L entraîne le syndrome.

Le syndrome est autosomique dominant à pénétrance complète, mais d'expression variable : tous les porteurs développent une forme de la pathologie, mais la sévérité diffère d'une personne à l'autre.

 

Diagnostic génétique

Le diagnostic est posé à la suite d'analyses génétiques, généralement menées sur prélèvement sanguin chez le patient, avec, lorsque cela est possible, les prélèvements des deux parents (analyse en trio).

Selon le type d'anomalie suspectée, plusieurs techniques sont utilisées :

• Cytogénétique moléculaire (CGH-array, SNP-array) pour identifier les délétions ;

• Séquençage haut débit (NGS) — exome ou génome — pour identifier les variations nucléotidiques ponctuelles.

L'interprétation des variants génétiques suit la classification de l'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), référence internationale qui garantit l'harmonisation et la fiabilité des conclusions diagnostiques.

L'anomalie survient le plus souvent de novo, c'est-à-dire qu'elle n'est pas retrouvée chez les parents. Plus rarement, elle peut être héritée d'un parent atteint.

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Diagnostic prénatal

Lorsqu'un premier individu de la famille est porteur d'une variation génétique identifiée, un diagnostic prénatal ciblé est possible. La démarche relève d'un conseil génétique personnalisé.

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Conseil génétique

Une personne porteuse du syndrome MYT1L a 50 % de probabilité de transmettre l'anomalie à ses descendants. Pour un couple non porteur ayant eu un premier enfant porteur d'une anomalie de novo, le risque de récidive lors d'une nouvelle grossesse est très faible.

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Diagnostics différentiels

Le syndrome MYT1L est rarement évoqué à l'examen clinique seul, ses manifestations étant peu spécifiques. Selon le PNDS, les principaux diagnostics différentiels sont :

• Le syndrome de Prader-Willi, qui associe trouble du comportement alimentaire, hyperphagie, troubles du comportement et déficience intellectuelle ;

• Les délétions 16p11.2, fréquemment associées à un trouble du spectre de l'autisme et à des troubles pondéraux ;

• D'autres syndromes neurodéveloppementaux comportant troubles du développement, du comportement et/ou du poids.

Dans la quasi-totalité des cas, c'est l'analyse génétique qui permet de poser le diagnostic.

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Quand penser au syndrome MYT1L ? — Les signaux d'appel

Selon le PNDS, l'association de plusieurs des signes suivants doit conduire à proposer une consultation de génétique :

• Retard global de développement, prédominant sur le langage et la communication

• Hypotonie globale persistante

• Trouble du spectre de l'autisme

• Trouble déficitaire de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H)

• Déficience intellectuelle ou troubles des apprentissages

• Troubles du comportement (stéréotypies, impulsivité, intolérance à la frustration, auto/hétéro-agressivité, anxiété, désinhibition sociale)

• Prise de poids précoce (vers 3 ans) pouvant évoluer vers surpoids ou obésité

• Troubles du comportement alimentaire (hyperphagie, défaut de satiété, tachyphagie, impulsivité alimentaire, trouble de l'oralité)​

 

Pathologie liée à la duplication du gène MYT1L

Généralement, la duplication du gène MYT1L est à l'origine d'une pathologie distincte, dont le phénotype reste mal défini à ce jour. Des études sont en cours pour mieux caractériser ses mécanismes et ses manifestations cliniques. Un paragraphe spécifique lui est consacré dans le PNDS intégral disponible sur le site de la HAS.